诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

中世纪晚期近代早期法国城市基层治理的理念及其实践******

　　作者：杨光（中国社会科学院世界历史研究所助理研究员）

　　从中世纪到大革命前夕，法国形成了三种不同类型的社会纽带，维系着城市共同体的凝聚力和市民对城市的认同。不同社会纽带的背后是不同的城市共同体构建理念，在制度层面则形成相应的基层组织和基层治理模式。

　　第一种理念将城市视为信徒的共同体，城市的使命在于模仿和实现“上帝之城”，对本地主保圣人的崇拜和纪念是市民身份认同的纽带，因此城市组织的基本单位是堂区，本堂神甫同时承担堂区内部分世俗管理的职责。这种类型的城市在法国中部和南部较多，比较典型的是昂热。

　　第二种理念将城市视为多个行会联合而成的大行会，市民身份和行会成员身份紧密联系在一起。在这些城市，行会理事同时肩负市政运转和基层管理的双重角色，与行会联系密切的兄弟会是市民团结的重要纽带。这种类型的城市多存在于手工业和商业较为发达的法国东北部地区，比较有代表性的是里尔、杜埃和瓦朗谢讷等。

　　第三种理念将城市视为一个自治和自卫的共同体，城市存在的意义就是保护市民的安全。在当时语境下，城市安全包括对外防卫和内部治安两个方面，前者指不受军队的掠夺、流民的袭扰和领主的侵犯，后者则包括维护内部秩序，应对饥荒、火灾和瘟疫。因此，此类城市的基层治理主要依靠集民兵自卫和市民参政功能于一身的市政街区。街区和与之紧密相连的民兵组织是市政府和市民之间的纽带。这种模式下城市基层治理主要依赖街区官员，巴黎、图卢兹等城市是典型代表。

　　需要指出的是，法国城市构建共同体的三种模式并非截然分明，相互排斥。以巴黎为例，街区是正式的基层治理框架，但行会理事经常被选为区长，而且区长正式就职前需要本堂神甫为其品行担保。由此可见，行会和堂区的代表在以街区为主要框架的基层治理体系中并未缺席。

　　基于不同的历史传统和地域特色，大革命前法国城市基层组织的设置，从名称到职能不尽相同。不过，城市选择以何种共同体理念作为市民认同的纽带和基层治理的基础，从根本上来说取决于城市居民的构成。具体来说，城市基层治理模式与城市人口规模、社会经济发展水平以及城市本身的政治地位息息相关。

　　以堂区为基层治理组织的城市往往是中小城市。城市居民共同的精神生活以堂区为单位进行，堂区的居民往往相互认识并经常见面，便于商议公共事务。此外，堂区登记簿保留了堂区居民出生、婚姻和去世的记录，为市政府了解基层社会提供了宝贵而关键的信息。

　　在行会主导基层治理的城市，行会是市政机构和市民的中介，行会成员对于行会的认同自然转化为市民对城市共同体的认同。在大革命以前的法国城市中，同行业的劳动者往往集中居住和营业，这为行会行使基层治理职能提供了空间上的便利。作为规范和监督成员经济活动、并为成员提供保护的组织，行会既能自上而下地执行市政府的命令，也能自下而上地反映市民的诉求。对工商业占主导的城市，这是一种成本低且效率高的基层治理模式。

　　大体来说，在堂区和行会主导基层治理的城市中，世俗政治权力未能建立起专门的基层治理组织，而是选择借助教会行政体系和行业社团进行基层治理。到18世纪，随着法国民众信仰的淡漠和行会的衰落，这两种基层治理模式的弊端日益凸显，在大革命后或被废除或被改造。相较而言，以市政街区作为基层治理框架能够克服以上局限性。首先，这种基层治理模式不依赖任何社会组织，反映了市政府对基层控制的加强。其次，街区的设置更加灵活，市政府可以根据实际需要，特别是城市空间的扩张，增设街区，而不必依赖堂区和行会的既有框架。最后，正因为淡化了信仰属性和行业属性，市政街区可以包容信仰不同、职业不同的市民，比较适合市民构成复杂、职能多元的大城市。

　　巴黎和图卢兹都用市政街区作为基层治理框架并非偶然。作为首都，巴黎市民的多样性不言自明，而图卢兹则是法国南部奥克语区的中心城市，拥有高等法院、大学等机构。两座城市的基层治理体制都在14世纪末至15世纪初经过市政府和国王的协商后确立下来，并沿用到大革命前。这种基层制度的安排根植于中世纪晚期动荡的历史背景，体现了国王和市民就确保城市安全所达成的共识。

　　由于人口规模和城市空间的差异，巴黎和图卢兹的市政街区在数量、层级以及官职设置上有所不同，但基层治理的理念和实践却是一致的。街区是城市基层治理的基本单元。街区内部被划分为五十户区、十户区等次一级的区域，由区长、五十户长、十户长负责管理。街区的各级官员都由市民推举或选举产生，一般是由辖区中名声好且获得一定职业成就的市民显贵兼任，他们同时也拥有选举上一层官员甚至参加市民大会选举市长的权利。街区基层官员同时担任街区民兵队长，负责征召辖区内的市民组成民兵，平时负责看守城门和维护街区治安，危急时刻则协助城市抵御外敌。因此，街区实际上集社区、选区和军区为一体，其代议职能和军事职能不可分割。总之，以市政街区为框架的基层治理嵌入基于邻里关系和职业声望的人际网络中，让市民显贵担任街区公职的同时受到普通市民的监督和制约，有利于调节城市内部矛盾，促进市民的团结和城市的稳定。

　　然而，市政街区的局限性也不容忽视。首先，市政街区实施的市民自治实质上是有产者的自治。只有在城市内拥有固定住所，按时缴纳城市各项税收的市民才有参加民兵和选举街区基层官员的资格。而当选街区官员的财产门槛要求更高，因为这些无薪水的荣誉职务会占用大量时间，只有家境殷实且有闲暇的市民才能充任。这意味着佣人、穷人、打零工者、流民、外地人等城市下层民众和边缘群体没有政治权利，反而成为街区制度统治和防范的对象。市民内部在16世纪开始发生分化，大商人和食利者等市民上层为了垄断区长官职以及参加市民大会的资格，设法限制手工业者和小店主等中下层市民的参政权。如1554年《贡比涅敕令》剥夺了巴黎手工业者担任区长和当选城市大会代表的资格。街区内市民内部的分化和区长职位的寡头化阻断了中下层市民的上升空间，等级制关系取代了邻里团结，损害了街区乃至城市的凝聚力，并造成街区制度的衰落。其次，从17世纪开始，法国有越来越多的移民涌入大城市，导致以邻里关系和社交网络为基础的基层治理模式难以覆盖所有城市人口，无法应对日益复杂的城市治理问题。最后，街区的自卫职能在17世纪后期因技术和政治原因走向衰落。一方面，随着军事技术的进步和军队的专业化，市民临时组建的民兵在技能、装备和训练上与常备军的差距越来越大。另一方面，近代法国国力、军力的上升让城市免于外在的威胁，而城市民兵在宗教战争和投石党人运动中表现出的自主性又对王权构成了潜在威胁。1670年巴黎城墙被国王拆毁后，巴黎民兵实际上陷入瘫痪；同一时期，图卢兹十户长的军事职能也近乎消失，其职责重心转向基层治安和司法调解。

　　总的来说，同时赋予市民参政权利和自卫义务的市政街区具有灵活性、开放性、包容性的特征，它虽在旧制度末期一度衰落，但在大革命时期又被再度激活，奠定了法国现代城市基层治理的基本框架并影响至今。

　　《光明日报》（ 2023年01月09日 14版）